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　　人類泛基因組的研究進(jìn)展有助于促進(jìn)全球醫(yī)療公平。泛基因組吸納了更多不發(fā)達(dá)地區(qū)人類個(gè)體的樣本，這意味著它比參考基因組更適用于研究和輔助應(yīng)對(duì)這些人群的疾病。

　　——金鑫 深圳華大生命科學(xué)研究院副院長(zhǎng)

　　5月10日，國(guó)際學(xué)術(shù)刊物《自然》發(fā)表了人類泛基因組參考序列的階段性成果，在與之相關(guān)的3篇論文當(dāng)中，人類泛基因組參考聯(lián)盟提出了首個(gè)人類泛基因組參考草圖，以及兩個(gè)以這一參考圖為基礎(chǔ)的新遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)。

　　自20世紀(jì)末啟動(dòng)以來(lái)，人類基因組測(cè)序一直是國(guó)際遺傳學(xué)界最關(guān)注的工程之一。人類基因組計(jì)劃中國(guó)項(xiàng)目負(fù)責(zé)人、中科院院士楊煥明曾說(shuō)，人類基因組計(jì)劃之所以引人注目，首先源于人們對(duì)健康的需求。如果能夠解碼紛繁復(fù)雜的DNA序列，人類對(duì)于演化、醫(yī)療的理解將更上一層樓。人類基因組因此有了“生命天書(shū)”的稱號(hào)。

　　2001年2月12日，國(guó)際人類基因組計(jì)劃首次公布人類基因組圖譜及初步分析結(jié)果；2003年4月15日，人類基因組序列草圖正式公布。在之后的20年中，人類基因組測(cè)序工作持續(xù)推進(jìn)，并不斷取得階段性成果。其中一些意義比較重大的階段性成果，被人們稱為“里程碑”。

　　今年5月新發(fā)布的首個(gè)人類泛基因組參考草圖也是這樣的“里程碑”成果。深圳華大生命科學(xué)研究院副院長(zhǎng)金鑫解讀說(shuō)，這一成果的重大意義體現(xiàn)在“泛”字當(dāng)中——這份“泛”草圖意味著空前的多樣性，比起原先的參考基因組序列，它具有更好的全球代表性。

　　生命科學(xué)的“登月計(jì)劃”只是起點(diǎn)

　　基因組測(cè)序是遺傳學(xué)界的一個(gè)重要研究方向，眾多科研團(tuán)隊(duì)圍繞不同目標(biāo)制訂了許多測(cè)序計(jì)劃，其中最核心的是國(guó)際人類基因組計(jì)劃，該計(jì)劃于2001年2月12日首次公布了人類基因組圖譜及初步分析結(jié)果。

　　人類基因組計(jì)劃是一項(xiàng)規(guī)模宏大的跨國(guó)科學(xué)工程，旨在測(cè)定組成人類染色體的30億個(gè)堿基對(duì)的核苷酸序列，從而繪制人類基因組圖譜，并辨識(shí)其載有的基因及其序列，達(dá)到破譯人類遺傳信息的最終目的。

　　該計(jì)劃于1985年提出，來(lái)自美、英、法、德、日和中國(guó)六國(guó)的2000多名科學(xué)家共同參與了這一浩大工程，在測(cè)序技術(shù)尚且不發(fā)達(dá)的情況下，科學(xué)家歷時(shí)十余年發(fā)表了人類基因組工作草圖。

　　“可以說(shuō)，人類參考基因組是生命科學(xué)領(lǐng)域最重要的‘基礎(chǔ)設(shè)施’之一，許多生物學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的突破性研究都基于此產(chǎn)生?！苯瘀握f(shuō)。

　　但是，這份“千呼萬(wàn)喚始出來(lái)”的工作草圖依然缺失大量難以測(cè)定的片段，準(zhǔn)確性也受限于時(shí)代條件。因此，在之后的20余年中，這份圖譜經(jīng)歷了數(shù)次重大“升級(jí)”。

　　2003年4月15日，人類基因組序列草圖正式公布。2013年，參考基因組序列(GRCh38)正式發(fā)布。2022年4月，第一個(gè)完整的、無(wú)間隙的人類基因組序列問(wèn)世，標(biāo)志著人類“生命天書(shū)”首次被完整寫(xiě)成。

　　人類基因組計(jì)劃與“曼哈頓原子彈計(jì)劃”和“阿波羅計(jì)劃”并稱為三大科學(xué)計(jì)劃，被譽(yù)為生命科學(xué)領(lǐng)域的“登月計(jì)劃”——人類基因組工作草圖的完成就像是人類初次登上月球，取得這一成就需要大量付出，但它依然只是科學(xué)探索的起點(diǎn)而非終點(diǎn)。

　　金鑫表示，人類參考基因組就像是大樹(shù)的主干，是一切后續(xù)研究的基礎(chǔ)，但它并不完美，依然存在局限性。科學(xué)家圍繞這一主干開(kāi)展了許多“添枝加葉”的工作，泛基因組就是其中之一。

　　泛基因組樣本擴(kuò)大

　　人類參考基因組是人類遺傳學(xué)中使用最廣泛的資源。但是，它目前的結(jié)構(gòu)是20多人基因的合并單倍型的線性組合，其中，來(lái)自歐洲人種的單個(gè)個(gè)體提供了大部分序列。

　　盡管全世界人類的絕大多數(shù)遺傳物質(zhì)都是相同的，只有少數(shù)基因決定了個(gè)體差異，但是相對(duì)單一的樣本意味著人們依然對(duì)這些創(chuàng)造差異的基因缺乏洞察，因此現(xiàn)有的人類參考基因組無(wú)法完全代表全球人類。

　　此外，由于人類基因當(dāng)中存在結(jié)構(gòu)變異和替代等位基因，人類參考基因組更加無(wú)法涵蓋人類物種的遺傳多樣性。金鑫把人類參考基因組的局限性歸納為兩方面，一是完整性不足，二是代表性不足。2022年，完整無(wú)間隙基因組序列的誕生很大程度上改善了完整性不足的問(wèn)題，但是參考基因組的代表性仍未得到充分提高。

　　為了讓基因測(cè)序具有全球代表性，人類泛基因組參考聯(lián)盟應(yīng)運(yùn)而生，這個(gè)組織的宗旨是構(gòu)建高質(zhì)量的人類參考基因組。目前，人類泛基因組參考聯(lián)盟的目標(biāo)是以350人的樣本為基礎(chǔ)，創(chuàng)建一個(gè)質(zhì)量高、完整度高、準(zhǔn)確度高的基因組，這350人來(lái)自世界各地，可以代表人類95%以上的遺傳多樣性。

　　今年5月發(fā)布的新研究進(jìn)展就是這一計(jì)劃的階段性成果。目前，研究者組合了47個(gè)個(gè)體的遺傳物質(zhì)，為原有的參考人類基因組(GRCh38)添加了1.19億堿基對(duì)和1115個(gè)基因重復(fù)。

　　“相對(duì)于主要基于歐洲人種遺傳物質(zhì)建立的參考基因組，泛基因組把樣本擴(kuò)大到了來(lái)自世界各地的人類個(gè)體，具有更好的全球代表性。對(duì)于歐美白人以外的廣大人群，這項(xiàng)工作的意義舉足輕重。”金鑫說(shuō)。

　　將更好為人類健康服務(wù)

　　相比人類參考基因組，5月新發(fā)布的泛基因組檢測(cè)到結(jié)構(gòu)變異的數(shù)量增加了104%，相對(duì)之前翻了一番，這一數(shù)字不僅代表著龐大的數(shù)量，還意味著拯救更多生命的可能性。此外，目前的成果還只是人類泛基因組研究的一個(gè)階段性收獲，如前文所述，研究目標(biāo)是對(duì)350人的遺傳物質(zhì)進(jìn)行測(cè)序，但截至目前僅完成了47人。

　　2010年，6歲的美國(guó)男孩尼古拉斯·沃爾克成為世界上第一個(gè)被基因測(cè)序技術(shù)拯救的兒童。這個(gè)男孩患上了嚴(yán)重的腸道感染病，經(jīng)歷了約百次手術(shù)但病因依然無(wú)法確定。最終，醫(yī)生們通過(guò)基因測(cè)序，發(fā)現(xiàn)沃爾克的疾病來(lái)自一個(gè)罕見(jiàn)的基因突變。在此基礎(chǔ)上，沃爾克接受了臍帶血細(xì)胞移植后終于痊愈。

　　除了沃爾克，世界上還有多例被基因技術(shù)治愈的病例，人類參考基因組是這些病人得到準(zhǔn)確診斷的重要基礎(chǔ)之一。泛基因組測(cè)量出來(lái)的結(jié)構(gòu)變異不僅使人們對(duì)人類基因組遺傳多樣性的理解更加完整，還讓更多患者得到了診斷和治療的可能性。

　　來(lái)自美國(guó)加利福尼亞大學(xué)圣迭戈分校的研究者指出，基于這些成果，人們將更容易確定促成生理特征或臨床特征變異的遺傳因素，并在此基礎(chǔ)上造福更多人。

　　“人類泛基因組的研究進(jìn)展有助于促進(jìn)全球醫(yī)療公平。泛基因組吸納了更多不發(fā)達(dá)地區(qū)人類個(gè)體的樣本，這意味著它比參考基因組更適用于研究和輔助應(yīng)對(duì)這些人群的疾病?！苯瘀握f(shuō)。

　　金鑫還強(qiáng)調(diào)，泛基因組研究能實(shí)現(xiàn)不同人群的遺傳信息對(duì)照，這會(huì)讓所有參與計(jì)劃的人群都從中受益。

　　金鑫所在的深圳華大生命科學(xué)研究院曾與多國(guó)科學(xué)家共同發(fā)起國(guó)際千人基因組計(jì)劃，這一計(jì)劃與泛基因組計(jì)劃類似，目標(biāo)都是在參考基因組的基礎(chǔ)上創(chuàng)建一個(gè)全球代表性更好的人類基因組圖譜。

　　“中國(guó)是個(gè)有14億人口的大國(guó)，中國(guó)人的遺傳多樣性十分豐富。中國(guó)學(xué)者同樣致力于建立代表性更強(qiáng)、更多樣化的基因組，為我國(guó)乃至世界的基因研究與醫(yī)療公平作出貢獻(xiàn)。目前我國(guó)科學(xué)界已有不少相關(guān)成果發(fā)表，預(yù)計(jì)近期還會(huì)有一系列重要成果問(wèn)世。”金鑫透露。(科技日?qǐng)?bào) 實(shí)習(xí)記者 孫明源)